Bastano una breve corsa, un’immersione o un momento di stress per ricordarci l’importanza della respirazione. E quindi dell’ossigeno. Su questo prezioso elemento e sui meccanismi che permettono alle cellule di percepirne la disponibilità e di adattarsi a una carenza si sono concentrate le ricerche di Gregg Semenza, professore di Medicina genetica alla Johns Hopkins School of Medicine, negli Stati Uniti. Una scoperta che nel 2019 gli è valsa il premio Nobel per la Medicina, condiviso con William Kaelin e Peter J. Ratcliffe.
«Circa 2,5 miliardi di anni fa, questo gas ha reso possibile la comparsa e l’evoluzione degli organismi complessi sul nostro pianeta: dalle spugne ai molluschi, dai rettili agli uccelli, fino ai mammiferi», spiega il ricercatore a margine dell’ultima edizione del Festival della scienza medica, organizzato a Bologna da Fondazione Carisbo in collaborazione con l’università della città.
In questo articolo
Perché l’ossigeno è fondamentale per la vita
«Tramite l’inspirazione, noi esseri umani introduciamo nel nostro corpo l’ossigeno, che viene utilizzato dai mitocondri, minuscole componenti cellulari, per generare Atp, cioè adenosina trifosfato, l’energia necessaria per il funzionamento di tutti gli organi, dal cervello ai muscoli, fino al cuore.
- Se l’ossigeno è troppo scarso, le cellule non riescono a produrre abbastanza energia per svolgere le loro funzioni: in fase iniziale rallentano la loro attività e, se la carenza persiste, possono subire un progressivo deterioramento fino alla morte.
- Se, al contrario, l’ossigeno è in eccesso, aumenta la produzione di radicali liberi, molecole molto instabili che reagiscono facilmente con le componenti cellulari, danneggiando membrane, proteine, Dna e favorendo l’invecchiamento e l’insorgenza di alcune malattie. Per questo, le cellule hanno sviluppato sofisticati meccanismi che consentono di rilevare in ogni momento la quantità di ossigeno disponibile».
Hif-1: il sensore che aiuta le cellule quando manca ossigeno
Come funziona questo sistema?
«All’interno delle cellule esiste una sorta di sensore, la proteina Hif-1 (Hypoxia-inducible factor 1). Quando l’ossigeno è abbondante, viene rapidamente degradata; quando, invece, l’ossigeno diminuisce e si genera uno stato di carenza noto come ipossia, si accumula nella cellula, entra nel nucleo e, per adattarsi all’emergenza, attiva centinaia di geni che attuano una serie di strategie di compensazione».
«Tra questi ci sono quelli che consentono di generare l’eritropoietina (Epo), un ormone prodotto dal rene che induce il midollo osseo a generare più globuli rossi, in modo da trasportare più ossigeno. Altri inducono la produzione del fattore di crescita dell’endotelio vascolare, una proteina che promuove la formazione di nuovi vasi sanguigni per migliorare l’ossigenazione dei tessuti. Altri ancora modificano il metabolismo, cercando una via alternativa per produrre energia: in pratica, consentono di passare da una modalità altamente efficiente ma dipendente dall’ossigenazione a una meno efficiente ma più rapida e meno vincolata alla presenza di ossigeno, ovvero la glicolisi, processo che permette di ricavare energia dal glucosio. Infine, ulteriori geni fanno sì che la cellula entri in modalità risparmio energetico riducendo temporaneamente le attività non indispensabili, come crescere o moltiplicarsi, e utilizzando le risorse disponibili per garantire la sopravvivenza».
Dalle malattie renali a infarto e ictus: le applicazioni della scoperta
Il suo lavoro sull’eritropoietina si è rivelato utile nel trattamento delle malattie renali. In che modo?
«I pazienti con patologie croniche dei reni producono meno eritropoietina e, di conseguenza, sviluppano un’anemia destinata a un graduale ma continuo peggioramento, fino ad arrivare alla dialisi. Per molti anni il trattamento si è basato sull’eritropoietina ricombinante, una versione dell’ormone prodotta in laboratorio e somministrata tramite iniezione. Le nostre ricerche hanno aperto la strada a una nuova classe di farmaci, gli inibitori delle prolil-idrossilasi, che stimolano l’organismo a produrre autonomamente eritropoietina e possono essere assunti per via orale».
Lo stesso principio sfruttato nel caso delle patologie renali potrebbe servire anche per trattare ictus e infarto, accomunati da una brusca riduzione dell’apporto di ossigeno ai tessuti?
«Infarto e ictus rappresentano due esempi estremi di carenza di ossigeno. Quando un’arteria si ostruisce, il tessuto che dipende da quel vaso viene improvvisamente privato dell’ossigeno necessario e le cellule iniziano a morire entro pochi minuti o poche ore. Le nostre ricerche hanno dimostrato che le cellule possiedono meccanismi naturali di difesa contro l’ipossia. Se riuscissimo a modularli, potremmo aumentare la capacità dei tessuti di resistere alla mancanza di ossigenazione. In particolare, i ricercatori stanno lavorando su alcuni farmaci con l’obiettivo non di sostituire il trattamento attuale, ma di affiancarlo, cercando di limitare l’estensione del danno e di preservare una quantità maggiore di tessuto vitale».
Perché l’ipossia rende i tumori più aggressivi
La mancanza di ossigeno dovrebbe mettere in difficoltà le cellule tumorali. In realtà le rende più aggressive. Perché?
«L’ipossia rappresenta uno dei paradossi del cancro. Verrebbe spontaneo pensare che la carenza di ossigeno rallenti la crescita del tumore. In realtà accade spesso il contrario. La rapida proliferazione delle cellule tumorali crea vaste aree poco ossigenate che attivano Hif-1. Quest’ultimo accende numerosi geni che aiutano il cancro a sopravvivere, inducendo la formazione di nuovi vasi sanguigni, permettendo alle cellule neoplastiche di sfuggire più facilmente al sistema immunitario, favorendo l’invasione dei tessuti circostanti e la diffusione ad altri organi.
Perciò bloccare Hif-1 potrebbe costituire una strategia terapeutica promettente da affiancare alle cure già disponibili, specialmente nei casi di malattia avanzata».
«Numerosi studi condotti sui topi hanno mostrato esiti incoraggianti, in particolare nei tumori della mammella e del colon-retto, soprattutto quando i farmaci in via di sviluppo vengono associati all’immunoterapia. Ora la sfida è trasferire questi risultati dal laboratorio al paziente. Una delle grandi soddisfazioni della ricerca scientifica è che non sappiamo mai dove ci porteranno le nostre scoperte e, spesso, i traguardi più importanti sono anche i più inattesi».
Come il nostro organismo si adatta alla carenza di ossigeno
Come si adatta il corpo umano all’alta quota, dove l’aria è più rarefatta e, a ogni respiro, arriva nei polmoni meno ossigeno?
«Quando una persona sale in alta quota, il suo organismo reagisce aumentando la respirazione, la frequenza cardiaca e, nel giro di alcuni giorni, anche la produzione di globuli rossi. Si tratta però di un adattamento temporaneo, che permette di compensare solo in parte la ridotta disponibilità di ossigeno. Se l’ascensione è troppo rapida o l’altitudine è molto elevata, questi meccanismi possono non essere sufficienti a garantire una ossigenazione adeguata. Possono così comparire mal di testa, nausea, affaticamento e difficoltà di concentrazione. Nei casi più gravi possono manifestarsi complicanze potenzialmente pericolose, come l’edema cerebrale o polmonare».
Chi vive in alta quota da millenni ha sviluppato adattamenti genetici
«Diverso è il caso delle popolazioni che vivono da migliaia di anni ad alta quota, come quelle dell’altopiano del Tibet o delle Ande, che nel tempo hanno sviluppato adattamenti genetici che consentono di tollerare meglio la cronica carenza di ossigeno. L’aspetto più interessante è che non tutte hanno seguito la stessa strategia. I popoli andini tendono, per esempio, a incrementare il numero di globuli rossi, mentre quelli tibetani compensano con una respirazione più efficace, una migliore ossigenazione del sangue e una diversa regolazione della via di Hif-1. Ciò dimostra che l’evoluzione può trovare soluzioni differenti per risolvere lo stesso problema».
Il caso delle immersioni
Negli ultimi mesi la tragedia costata la vita a cinque sub italiani alle Maldive ha riportato l’attenzione sui rischi delle immersioni, correlati all’ipossia.
«Nelle immersioni i rischi non dipendono soltanto dalla carenza di ossigeno. Quando la risalita è troppo rapida, infatti, l’azoto disciolto nel sangue può formare bolle responsabili della malattia da decompressione. Per questo l’emersione deve essere sempre pianificata con attenzione. Esistono, però, esempi interessanti di adattamento umano alla scarsità di ossigeno. Alcune popolazioni che praticano immersioni in apnea da molte generazioni, come i Bajau del Sud-Est asiatico o le Haenyeo della Corea, hanno sviluppato caratteristiche genetiche e fisiologiche che consentono di tollerare meglio la momentanea carenza di ossigenazione».
«Per esempio, i Bajau hanno una milza mediamente più voluminosa, che durante l’immersione si contrae immettendo un maggior numero di globuli rossi in circolo e aumentando così la quantità di ossigeno disponibile, mentre le Haenyeo vanno incontro a un marcato rallentamento della frequenza cardiaca, che ne riduce il consumo».
Dal Nobel all’intelligenza artificiale: lo sguardo al futuro
il 7 dicembre 2019 presso l’Aula Medica del Karolinska Institutet a Stoccolma ©Nobel Media – www.ok-salute.it (Crediti: Nanaka
Adachi)
Come ha saputo di aver ricevuto il Nobel?
«Era notte e stavo dormendo profondamente. Il telefono ha iniziato a squillare ma, quando finalmente mi sono svegliato e sono riuscito a raggiungerlo, aveva già smesso. Così sono tornato a letto. Poco dopo ha squillato di nuovo e ho pensato: “Forse questa volta è meglio rispondere più in fretta”. Ho alzato la cornetta e mi hanno dato la straordinaria notizia. Sono rimasto a bocca aperta. Anche mia moglie, che era accanto a me, è rimasta senza parole».
Un ricordo della premiazione a Stoccolma?
«Paradossalmente il ricordo più bello non è stato il momento della consegna del premio: è aver condiviso quei giorni così speciali con mia moglie, i miei figli, mia madre, i miei fratelli, le mie sorelle, una zia, una cugina, gli amici e i colleghi».
Quale ruolo è destinata ad avere l’intelligenza artificiale nella medicina del futuro?
«L’intelligenza artificiale rappresenta una delle più grandi rivoluzioni scientifiche e tecnologiche del nostro tempo. In medicina potrà accelerare la scoperta di nuovi farmaci, aiutare a comprendere meglio i meccanismi alla base delle malattie, rendere più efficiente l’analisi di enormi quantità di dati biologici e clinici. Tuttavia, il suo sviluppo deve avere come obiettivo il miglioramento della salute e della qualità di vita delle persone, non soltanto il profitto economico. Se governi, istituzioni e comunità scientifica non sapranno guidare questo cambiamento con responsabilità, le conseguenze potrebbero essere molto gravi».
